Реферат

Поправката към директивата от 1990 година по отношение чистотата на атмосферния въздух изисква от EPA ( Агенцията по опазване на околната среда в САЩ) да извърши анализ за зависимостта цена-полза, придружаващ публикуваните стандарти за опасни замърсители на въздуха (ОЗВ). Тази задача е изпълнена в два етапа. Първият, произлизащ от доза-отговор зависимостта и съпоставянето й с модели или данни от експозицията на хора. Вторият, превръща тези данни в икономическа полза от намалените емисии, произлизащи от намаления риск за здравето.

Манганът е сред тези вещества, определени като опасни замърсители на въздуха. Той е особен замърсител, защото не се вписва напълно в модела за канцерогените, както и поради факта, че при оценката могат да се използват значителен брой данни от изследвания при животни и хора. Моделът, предложен в този материал, е съставен чрез използване на връзки между редица науки: неврология, невропсихология, оценка на експозицията и медицинска икономика. Някои от тези връзки в момента са предимно хипотетични, но са изключително полезни при създаване на модела.

Манганът представлява особена загадка по отношение на оценка на риска, защото е едновременно есенциален елемент и същевременно мощно невротоксично вещество. Неговите невротоксични свойства се проявяват изключително при инхалаторна експозиция, въпреки че съществуват данни от епидемиологични изследвания, които предполагат връзка между неврологични увреждания и експозиция на високи концентрации на манган в питейната вода. Професионална инхалаторна експозиция на манган се среща при миньори, при разтрошаване на руда и при феро-манганово производство. Най-показателни са резултатите при добив на манганова руда, при което се емитират най-високи концентрации на манганов прах, съпътстващ процеса.

Някои от най-характерните признаци и симптоми, наблюдавани клинично при мангановата интоксикация, като брадикинезията, са отличителни белези и на Паркинсоновата болест. Други , като емоционалната лабилност (силна възбуда и смях или плач) са типични за мангановата интоксикация. В Южна Америка, тези признаци са известни сред миньорите като “locura manganica” или манганова лудост, се описват като първа фаза от синдрома на мангановата интоксикация.

Най-подходящият животински модел за изследване на мангановата невротоксичност е приматът. Поради уникалната структура на мозъка на приматите, други животински видове, например плъхове не са подходящи. Те, обаче, могат да се използват при изследване на неврохимичните процеси, съпътстващи интоксикацията.

Въпреки, че моторните нарушения, наблюдавани при експонирани на манган работници наподобяват тези при Паркинсоновата болест (ПБ), съществуват достатъчно  различия, за да се оспори широко разпространената хипотеза че двете състояния са идентични по своята същност. През 1984г. Barbeau изказва предположението, че синдромът наподобява по-скоро дистония, отколкото класическа ПБ. Това определение се потвърждава от невропатологични наблюдения. При манганизма основната област на дегенерация е globus pallidus, с по-малко изразени нарушения на съседно разположените  зони striatum (putamen и nucleus caudatum) и ретикуларната част на substantia nigra. За разлика от това, при ПБ основните нарушения са в компактната част на substantia nigra и се изразяват в депигментирани и липсващи неврони, придружени от телца на Lewy, състоящи се от абнормно агрегирани протеини в допаминергичните неврони. Разултати от изследвания от последните години разкриват, че тези агрегати съдържат до голяма степен протеина алфа синуклеин.

Убедителни данни за въвличане на globus pallidus в патологичния процес се получават и от изследване с ядрено магнитен резонанс (ЯМР). Тъй като манганът е парамагнетичен метал, той променя пътя на протоните при поставяне в силно магнитно поле. По този начин чрез съкращаване на времето на резонанс се създават изображения с различна яркост в зависимост от концентрацията на манган. През 1989г. Newland et al. и през 1992г. Newland и Weiss публикуват данни и изображения с най-висока концентрация на манган в мозък на маймуни. Изображението на ЯМР в зоната около globus pallidus също показва висока  концентрация на манган при работник, експониран при поправка и рециклиране на железопътни релси от манганова стомана.

Резорбцията на поглътнатия манган се регулира от червата. Инхалираният манган пропуска чревната бариера и може да проникне в мозъка по два начина. Първият, описан от Tjalve и Henriksson (1999) чрез олфакторните пътища осигурява директно постъпване в мозъка. При плъхове, експонирани чрез назална инхалация на радиоизотопен ⁵⁴Мn е регистрирано акумулиране  на метала в различни мозъчни структури, включително базалните ганглии. При примати, инхалаторно експонирани на ⁵⁴Мn се установява рязко повишаване на концентрацията на манган в мозъка с пикови стойности, поддържани в продължение на 40 дни ( Newland et al, 1987). В две проучвания с маймуни концентрацията на манган в мозъка намалява и изчезва много бавно , с период на полуживот от 223 до 267 дни. Повишена концентрация на ⁵⁴Мn в белия дроб е регистрирана 500 дни след прекъсване на експозицията, от което може да се предположи, че белия дроб служи като източник за продължително постъпване в мозъка. Този факт може да се окаже сериозен проблем при оценка на риска за деца, живеещи в райони с интензивен трафик и наличие на висока концентрация на отложен манган-съдържащ прах. Както и при експозиция на оловото (Lanphear et al, 1998), предвид специфичните особености на децата и по-голямата им физическа активност, в райони с висока концентрация на прах това би довело до по-висока експозиция както по инхалаторен, така и по орален път. В потвърждение на това са и публикациите на Dorman et al ( 2000), в които той съобщава за по -висок риск за развитие на Мn-индуцирана нефропатия при неонатално третирани плъхове, в сравнение със същата експозиция при възрастни.

Повечето от данните, отнасящи се директно към икономическата полза от намаляване на концентрацията на манган във въздуха се получават от проучвания на професионалната експозиция. Средногруповата концентрация на манган в кръвта на експонирани работници се движи около 10 mg/l, при концентрация на контролната група- около 2 до 3 пъти по-ниска. Общото между всички тези проучвания е корелацията между експозиция на манган, нарушаване на моторните функции и натрупването на манган в базалните ганглии и особено в globus pallidus. Интересни данни са получени в изследването на Lucchini et al (1995), при което е установено, че концентрацията на манган в кръвта на контролна група от население е само 1/3 по-ниска от тази при експонирани работници. Изводът , който правят авторите е , че повишаването само с 1/3 над граничната концентрация води до клинична изява на различия между двете изследвани групи. Наблюдавано е , също така, че дори при пренебрежимо ниски концентрации във въздуха се регистрира повишаване на манган в кръвта.

Концентрациите в кръвта, определени в проучването на Kim et al.( 1999) потвърждават установените по-горе: 14,2 mg/l при експонирани работници, 11,7 mg/l при неекспонирани работници и 11,8 mg/l – при чиновници. Съответните концентрации на манган във въздуха са: 0,53. 0,14 и 0,15 mg/m³. Въпреки че при 89 от експонираните работници не са наблюдавани клинични симптоми на интоксикацията, а само при 6 от тях е регистриран забележим тремор, то ЯМР изображения при тях са показателни за повишено натрупване на манган в globus pallidus.

Специален проблем при оценка на риска от манганова интоксикация представляват различните популации от работници. Ефектът на здравия работник, което е известен съпътстващ фактор на епидемиологичните проучвания, намалява точността, с която данните от изследвания при професионална експозиция могат да се екстраполират за определени групи, например деца, възрастни или други с повишена чувствителност. Още повече, че приетите стандарти като ПДК (пределно допустима концентрация) и Допустима Експозиционна граница са определени за 8-часов работен ден и 40-часова работа седмица, за разлика от непрекъсната експозиция от околната среда за населението. С цел по- прецизно определяне риска за здравето на населението от манганова интоксикация при експозиция от околната среда, Megler et al.(1999) провеждат проучване в югозападен Квебек. Обект на изследването са хора на възраст от 20 до 69 години, които не са имали професионална експозиция на манган. Участвали са 297 души, по равно разпределени по пол.

За гранична стойност на концентрация на манган в кръвта е приета 7,5 mg/l. Изследваните са разпределени в две групи- под и над 50 години. Измервани са различни индекси, свързани с моторните функции. Установена е статистически значима разлика между моторните нарушения и концентрацията на манган в кръвта, като тази значимост нараства с повишаване на възрастта.

Възрастта като важен фактор играе роля и в проучването на Hochberg et al.(1996). В него са изследвани късни ефекти при манганова експозиция при безсимптомни чилийски миньори, като са търсени симптоми като тремор и контрол върху фините движения. Изследвани са 59 души на възраст над 50 години (средна възраст 64,4 години). 27 от изследваните са били експонирани на високи концентрации на манган в продължение на повече от  5 години (средна продължителност 20.25 години), но експозицията е била прекратена преди поне 5 години. За сравнение са изследвани 32 контроли , които никога не са работили в мини или експозицията им е била съвсем краткотрайна. Прилагането на тестовете за изследване на моторните функции е позволило да се разграничат хора, експонирани в мините от контролите. Заключението от изследването е , че хроничната  асиптоматична манганова експозиция води до отчетливи нарушения на движенията в късна възраст.

Невродегенеративните заболявания, както повечето други дегенеративни болести, са типични за напредналата възраст. Един от начините да се определи вредния потенциал на невротоксичните химични вещества е да се установи как те могат да повлияят връзката между честотата на  заболяванията и възрастта. Установено е, че дори малки различия в честотата на разпространение на заболяванията могат да имат голямо значение от гледната точка на разходи в общественото здравеопазване. Това се вижда от факта, че разликата от 3 пункта или 3% намаление от средното ниво на IQ (коефициент за интелигентност) е в пряка зависимост от дори незначително повишаване на експозицията на олово. Това показва, че дори ниския процент или малката разлика води до значително увеличаване на броя на хората, определяни като умствено изостанали. Това изисква увеличени средства за по-чести медицински грижи и специално обучение, както и води до намаление на групата от хора с висок IQ, което се явява значимо социално обременяване. Според изчисленията на EPA премахването на оловото от бензина, базирано на изчисленията на ниво на интелигентност и спестявания през живота, би донесло полза от един трилион долара.

Подобни изчисления могат да се направят и по отношение на мангана, като ко-фактор за развитие на невродегенеративни заболявания. Ключов патоморфологичен маркер за Паркинсоновата болест е загуба на пигментни неврони в substantia nigra. При увеличение на тази загуба с 0,1 % годишно, след няколко десетилетия ще доведе до преждевременно остаряване на тази мозъчна структура. Ако при естествено  протичащи процеси загубата е около 40% при възраст 73 години, то допълнително увеличение с 0,1% ще доведе до подобна загуба 10 години по-рано.

В потвърждение на казаното се явяват изследванията на Shinotoh et al. (1995), които при орално третиране на маймуни с манган регистрират клинични признаци и показателни данни от ЯМР диагностика, съвпадащи с тези при ПБ. Тяхното заключение е, че се отнася за хронична манганова интоксикация, изявяваща се с паркинсоноподобни признаци , не повлияващи се от лечението с L-dopa. Друг пример е проучването на Zhang et al. (1999), при което в дясната каротидна артерия на маймуни е инжектиран МРТР (1-метл-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин), известен замърсител в някои опиати. Проявеният хеми-паркинсонизъм не се е повлиял от лечение с L-dopa, за разлика от контролна група, при която не са установени нарушения в  globus pallidus.

Неефективността на терапията с L-dopa продължава дълго време , след като изображенията с ЯМР както и концентрацията на манган в кръвта, урината и космите се връща в нормални граници- около десет години по-късно ( Huang et al.,1998). Неефективността към терапията също може да се разглежда като потенциален разход при лечение на хора, експонирани на манган.

Един нерешен въпрос, който също изисква внимание е различният фармакокинетичен път на мангана при поглъщане и инхалация.  При орално постъпване абсорбцията се регулира и ограничава чрез специални механизми (Grecer, 1999), докато при инхалация е установено много по-бързо проникване в мозъка и олфакторните структури ( Henriksson, 1999). Vitarella et al.( 2000) съобщава , че при плъхове при инхалаторна експозиция  на манган ( 0,3 mg/m³), при която не се наблюдава повишаване на концентрацията в кръвта се установява повишаване на концентрацията му в белия дроб, стриатума и олфакторния ганглий след 14 дневна експозиция . Концентрацията на манган се повишава в плазмата и еритроцитите само при плъхове , експонирани на 3 mg/m³ в продължение на 10 дни. Проучването на Newland et al.( 1987), доказва, че белия дроб може да служи като депо и продължително излъчване на манган към мозъка. Анализирайки тези резултатите се вижда, че относително умерено повишаване на манган във въздуха можа да се доведе до увеличена концентрация в мозъка при непроменени нива в кръвта.

Това заключение потвърждава проучванията , проведени върху население и експонирани работници, според които сравнително слабо повишаване на концентрацията на манган във въздуха може да доведе до значителни нарушения в невроповеденческите функции. Ако данните от изследванията на функционалните индекси се сумират с тези , свързани с намалена мозъчна функция, и ако тези дефицити се съпоставят с естественото намаляване на мозъчните възможности с възрастта, ще се види, че дори леко повишение на манган във въздуха ще доведе до малко, но значимо от медицинска и икономическа гледна точка, повишение на честотата и по-ранно проявяване на невродегенеративни заболявания като паркинсоновата болест.

Малко и значимо са думи, които могат да се разберат , в зависимост от гледната точка и контекста. Групата на възрастните хора ни изправят пред трудни за решаване от медицинска и икономическа страна проблеми, като особено специфични са те при невродегенеративните болести. При оценката на потенциращата роля на невротоксичните вещества- замърсителите в околната среда върху тези заболявания, едно просто изчисление показва, че ако влизането на 30 пациенти в болница се отложи с една година, това ще доведе до спестяване на над 1 милион долара.

 

---

Адрес за кореспонденция: Д-р Каролина Любимирова, дм; Лаб. Токсикология; Национален център по хигиена, медицинска екология и хранене; Бул. Ив.Гешов 15; 1431София, Тел.: 02/5812 366; e-mail: [email protected]